周斌研究员与团队成员在实验室
时刻搏动的心脏，离不开冠状动脉随时为其输送氧气和养分。冠状动脉一旦发生堵塞，下游心肌便会受损甚至坏死。但部分人群的心脏自带一套“备用方案”，长有侧支动脉——它们像天然搭建的应急桥梁，能绕开堵塞区域，为心肌重新供血。
这些“生命之桥”从何而来？过去，它们被认为主要来自已有动脉的“迁移和重组”。然而，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究员团队，利用多种新型遗传谱系示踪技术，找到了重新生成侧支动脉的真正“修建者”——遍布心肌的毛细血管。8月21日凌晨，该成果在线发表于国际顶尖学术期刊《科学》。
毛细血管搭建救命“应急通道”
如果把整个血管网络比作交通系统，动脉是宽阔的高速公路，而毛细血管则是“羊肠小道”。当高速公路堵塞中断时，平时不起眼的“羊肠小道”会迅速启动“升级改造工程”——不断拓宽、加固，获得动脉的结构和功能，最终成长为连接两条主干道的新“公路”，为受损心肌送去血液和养分。
那么，这个“升级改造工程”是如何完成的？周斌团队以小鼠心脏为模型，发现VEGFA（血管内皮生长因子A）分子就像“施工总指挥”，短暂提高小鼠受损心脏的VEGFA水平，能让毛细血管转变为动脉的效率显著提升——小鼠心肌缺血面积减少，心功能得到改善。不过，一旦过度激活又会产生大量不成熟、漏成筛子的“豆腐渣血管”。
周斌团队与香港中文大学吕爱兰团队进一步合作发现，VEGFA通过激活关键下游转录因子YY1，引导毛细血管完成向动脉的转变。“过去，我们对侧支动脉的生成过程只有模糊的猜测，”周斌说，这次发现刷新了人们对心脏自我修复能力的认知，未来有望通过精准调控VEGFA-YY1信号通路，激发心脏自身搭建“生命之桥”的潜能，为缺血性心脏病提供更加温和、有效的新疗法。
12年打造精准示踪平台独步世界
“做基础科研，要想得到精准结果，工具要先行。”回顾漫漫研究路，周斌觉得，此次突破源于团队12年对遗传示踪技术的极致打磨，有了独一无二的技术，才能发现别人发现不了的新颖现象。
在生命科学领域，追踪细胞的“祖宗十八代”，金标准是利用单同源重组酶在DNA水平做遗传标记。但周斌很早意识到，这种用单个“分子标签”挑选特定细胞的方法，很难实现精准定位与跟踪。2014年，刚回国完成独立建组的他，就在单位的基金资助下开始探索“双重组酶技术”——同时用两个“分子标签”来定义细胞，极大减少了非特异性标记，让追踪结果成为无可争议的“真实再现”。
这项技术从构建设计到小鼠验证，耗时漫长，试错率极高。第一作者张铭珺前后做了8年多，才迎来论文发表。“大部分构建是失败的，但最后成功了，就能解决领域里最大的痛点。”周斌说，2017年，该技术首次系统性成果发表于《自然·医学》，此后又助力团队在肝脏干细胞等领域取得多项重要突破——如今全球上千家实验室都来寻求合作帮助，希望应用这一技术。
另一项“邻近细胞遗传学技术”则更加前沿。它利用人工合成信号通路，在细胞接触时给邻近细胞打上永久标记。世界上掌握该技术能用于哺乳动物体内的实验室仅有个位数。经过多年摸索，团队在2021年前后才建立起稳定追踪冠状动脉内皮的系统。
正是这两套“独门绝技”，让团队看到了别人看不到的现象。中国科学院分子细胞卓越中心党委书记、副主任沈毅透露，中心新成立分子细胞前沿技术分中心，周斌就是牵头人之一，他们希望发展、集成和推广这类核心技术，促进更多原创发现。
联手医生向临床应用推进
尽管成果激动人心，但周斌更关心能否推向临床，造福患者。“小鼠模型相对单纯，而人是非常复杂的。”开展研究的同时，他还与临床医生紧密合作——一支在侧支动脉领域深耕十余年的医生团队，专程带着多年积累的珍贵临床样本和数据，来上海与周斌探讨人体侧支动脉形成机制，并探索其促进生成机制。
同时，团队也在拓展技术的应用场景。周斌透露，团队正利用改进优化的双重组酶技术，研究脑缺血、下肢缺血等模型中的侧支动脉形成，并逐步推广到肺、肝脏乃至肿瘤领域。
周斌期待通过精准调控VEGFA等信号，激发心脏自身的“造桥”潜能，让更多心梗患者免于开胸搭桥或反复支架的痛苦，用一种更“天然”的方式重获“心生”。这条路虽长，但科学家已经迈出了坚实一步。
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